德安东尼在米兰队中开始了自己的主教练生涯，1990-1994年在球队执教了四个赛季，带领球队夺得了1993年欧洲克拉克杯冠军。之后他转投意大利联赛另一支重要球队贝纳通特雷维索（Pallacanestro Treviso）直到1997年，带领球队夺得了1995年欧洲杯赛和意大利杯赛冠军和1996-07赛季国内联赛的冠军头衔。德安东尼执教这两支意大利球队的每个赛季都将球队带入季后赛，他两次当选为意大利联赛最佳教练。

1997-98赛季德安东尼进入掘金队工作，1998-99赛季他执教第一支NBA球队丹佛掘金。1999-2000赛季是圣安东尼奥马刺队的球探；2002-03赛季，他也担任过菲尼克斯太阳队的助理教练。

德安东尼曾是NBA联盟菲尼克斯太阳队主教练，他从2003年起就工作于这支球队，曾在2004-05赛季取得过NBA最佳教练的荣誉，带领球队取得了常规赛62胜20负的佳绩并且打入西部联盟决赛。

2006年世界男子篮球锦标赛中他担任“老K教练”迈克·沙舍夫斯基执教的美国国家男子篮球队教练组成员，美国队最终取得了赛事的铜牌。[1]国家队相信他通晓三分战术和零防守以及国际赛场的特点可以给球队提供宝贵的经验。

2008年德安东尼转任纽约尼克斯队主教练，前二年都未进入季后赛，且胜率不足四成。2010-11赛季终于以东部第6位进入季后赛,但在第一轮败给波士顿凯尔特人队。隔年3月因战绩不佳，主动辞去尼克队主教练一职，留下当季18胜24负,胜率0.429的成绩[2]。

2013年，在洛杉矶湖人队开赛5场遭遇1胜4负的不利局面时，德安东尼接替布朗（Mike Brown）执掌湖人队帅印。

2013年NBA季后赛，洛杉矶湖人对安东尼奥马刺系列战第3场，湖人以89：120落败，差距31分，成为湖人队史季后赛主场最大落败失分纪录。超越2000年季后赛，对波特兰开拓者队，输29分的记录，而湖人亦在季后赛第一轮遭到马刺直落四横扫出局。因战绩不佳，2014年4月31日德安东尼宣布辞去洛杉矶湖人主教练。

2015年12月18日，德安东尼与费城76人队签下了工作，作为下布莱特·布朗的助理主教练。

2016年6月1日，德安东尼与休斯敦火箭队签下达成4年的合同协议，并附带球队的选项。NBA西部半决赛战成2：2平手后火箭传出坏消息；季后赛不时有亮眼表现的替补中锋内内（Nene Hilario）由于左内收肌撕裂、赛季宣告提前报销。火箭主教练德安东尼考虑启动“五小”阵容，这一场败仗也是丹托尼季后赛执教生涯对战马刺教头波波维奇（Gregg Popovich）的第20败，追平了“禅师”杰克逊与前爵士教头斯隆（Jerry Sloan）保持的纪录。

2019年1月14日，休斯顿火箭队主场以112：94的比分战胜孟菲斯灰熊队。在拿下本场比赛的胜利之后，火箭主教练迈克-德安东尼职业生涯常规赛执教总胜场数达到600。执教生涯至今，德安东尼共执教了1088场常规赛，战绩为600胜488负。

2020年8月15日，休斯顿火箭队以96：134的比分败给费城76人队。执教生涯至今，德安东尼共执教了1199场常规赛，战绩为652胜527负，执教火箭共执教了318场常规赛，战绩为207胜101负。

2020年9月13日，根据《ESPN》记者阿德里安·沃纳罗斯基报导，火箭主教练德安东尼在今天告知了球队，他下个赛季将不会重返休斯敦火箭职掌兵符，结束他4年以来的执教。

2020年10月29日，根据《ESPN》记者阿德里安·沃纳罗斯基报导，前火箭主教练德安东尼确定与费城76人助理教练伊姆·乌度卡加入史蒂夫·纳什助理教练，2021年7月28日，根据《ESPN》记者阿德里安·沃纳罗斯基报导，篮网助理教练德安东尼确定离职。